4 NE能和特异性5-HT能抗抑郁药 (NaSSA)米氮平为此类药物代表。另一药物米安舍林有类似机制。NaSSA主要通过阻断中枢突触前 上腺素能神经元肾上腺素α2 (α2) 自身受体及异质受体, 增强NE, 5-HT从突触前膜的释放,增强NE, 5-HT传递及特异阻滞5-HT2, 5-HT3受体, 组胺H1受体也有一定的亲和力, 对外周去甲肾上腺素能神经元突触α2受体也有中等程度的拮抗作用。
5非典型抗抑郁药
5.1 噻奈普汀 是作用机制不同于现有各种抗抑郁药的非典型药物, 其独特的药理作用为增加突触前5-HT的再摄取, 增加囊泡中5-HT的贮 突触间隙5-HT浓度减少。
5.2 草药 目前世界上广为应用的是圣约翰草,其活性成分是金丝桃素, 具有多种抗抑郁机制, 同时抑制突触前膜对NE, 5-HT和DA的重吸收, 使突触间隙内3种神经递质浓度增加, 同时还轻度抑制单胺氧化酶和儿茶酚胺氧位甲基转移酶, 从而抑制神经递质过度的破坏。
中枢神经递质的功能
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各种抗抑郁药物对中枢神经递质的传递功能产生的影响不同, 但都是有效的药物, 药物之间的靶症状是否有差别呢?不同 的中枢神经递质的功能是不同的, 它们通过不同神经通路投射, 在中枢所起的作用也是不同的。例如中枢NE的神经核团起源于中脑的蓝斑核, 向额 叶皮层β1受体的投射维持个体正常心境, 向α1受体的投射保持个体一定的醒觉性, 对边缘系统的投射保持必要的精力, 对脊髓方向的投射通过延髓生命中枢调节血压、心率, 通过对交感神经和迷走神经的投射维持内脏功能如保持胃肠道适当的张力;中枢5-HT的神经核团位于中脑中缝核, 向皮 层的释放通过5-HT1受体保持良好心境, 对基底节和边缘系统的投射维持一定的情绪水平, 向下丘脑的投射维持食欲, 向脊髓方向的投射还维持胃肠道张力、调节性功能和睡眠;而DA核团位于中脑腹侧背盖区, 其最主要的投射区是黑质-纹状体, 即锥体外系统, 维持机体的运动功能, 保持肌肉适当 的张力, 此外对额叶的投射维持个体的认知功能、学习和记忆, 向边缘系统的投射与人类的情感活动关系密切, 向下丘脑漏斗结节部位的投射参与内分泌的调节。
同为抑郁症病人, 不同神经递质传递功能损害产生的临床症状并不一致, 如中枢5-HT传递不足的病人主要表现为抑郁的心境、焦虑、惊恐障 碍、恐怖症、强迫性障碍和对食物的渴求, 甚至发生贪食症;而NE传递不足的抑郁症病人常有注意力缺损、难以把精力集中到有目的的行为上、工作记忆受损、信息加工的速度减缓、情绪低落、运动迟滞、疲乏无力;DA传递不足表现为个体的积极性下降、性欲减低、情绪低落、缺乏愉快感、运动迟滞。可以看出, 不同的神经递质所调节的功能有重叠也有差别。因此仅以神经递质的功能而言, 临床表现不同的抑郁症病人可以存在不同的 神经递质功能改变, 有些病人可能以某一种神经递质改变为主, 有些病人可能存在2种或2种以上的改变。
SNRIs的优势
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1 有效率和痊愈率高
有荟萃分析显示SNRIs药物文拉法辛比SSRIs类药物氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等的有效率高、痊愈率高 [1,2] 。从SNRIs抗抑郁药的作用机制看,作用谱显然比SSRIs药物宽,文拉法辛除了在一般剂量时对NE, 5-HT再摄取有阻断作用外, 大剂量时还对DA再摄取有阻断作用。而我们已经了解到, 并非所有抑郁症的临床表现都一样, 因为他们所涉及的中枢神经递质传递功能的改变也不一样, 因此选择 性很强的抗抑郁药如果正好针对某个病人发生损害的那种神经递质进行调节, 疗效自然很满意;但是如果对某个病人的神经递质改变缺乏针对性, 这个病人就可能对治疗没有反应;如果某个病人发生损害的神经递质功能不止一个, 选择性强的药物治疗的结果有可能缓解不完全, 长期残存一些症 状, 达不到痊愈。在这种情况下, 选用作用谱比较宽的抗抑郁药就可能针对不止一种神经递质进行调节, 靶症状比较宽, 就可以有更大比例的病人获 得改善, 更多病人获得痊愈。
2 临床疗效和剂量有关
由于SNRIs在不同剂量范围里对神经递质的再摄取作用不同, 高剂量时可以阻断5-HT, NE, DA 3种神经递质的再摄取, 因此在临床治疗中, 可以从一般中低剂量开始, 疗效满意就维持下去, 而疗效不满意就可以加大剂量, 又使有些病人可以获得疗效或痊愈 [1] 。
3 起效快
从荟萃分析结果看, 文拉法辛的起效时间往往比SSRIs药物快。从再摄取机制上讲, 药物对神经递质再摄取阻断以后, 突触间隙神经 递质的浓度升高, 这个过程很快发生, 也就是几分钟到几小时时间, 但是没有一种药物能在这么短时间内产生抗抑郁作用。因为位于突触前的自身 受体, 通常是位于NE神经元和5-HT神经元突触前的α2自身受体具有负反馈调节作用, 在神经递质浓度升高后即与受体结合而发出负反馈信息使神经元胞体向神经末梢发出的电信号频率或点燃率减低, 突触前对神经递质的释放因此而减少。通常这种负反馈作用在5-HT这个神经递质上表现最 为显著, 5-HT神经元的点燃率在使用抗抑郁药SSRIs和SNRIs后都会有一个明显降低, 常常在3~4 wk后才能恢复到用药前的水平。测定突触间隙 5-HT浓度, 可以看到用药后浓度的升高实际上是非常缓慢的, 因为一方面因由于再摄取阻断, 一部分神经递质滞留在突触间隙, 另一方面, 点燃率减 低后神经末梢往突触间隙的释放也减少, 而突触间隙5-HT的浓度是这两种作用合力的结果。往往在3~4 wk, 突触间隙5-HT的浓度才能达到较高水 平。因此通过调节5-HT功能达到抗抑郁作用起效时间往往在2~4 wk。但是NE的情况与5-HT不同, 使用对NE再摄取有抑制作用的药物, 特别是文 拉法辛, NE在突触间隙的水平升高很快, 没有明显的负反馈作用发生。因此在使用SNRIs时, 虽然5-HT在突触间隙水平升高缓慢, NE水平的升高却 比较快, 因此病人服药物以后的改善就比使用SSRIs药物快。
4 药物相互作用少
从药动学的研究看文拉法辛对肝脏细胞色素P450酶的各个亚型都没有什么抑制作用, 因此不会影响合并使用的药物浓度, 长 期合并其他药物安全性比较高。但是从药效学理论上分析, SNRIs药物与MAOI类药物不可以合并使用, 与绝大多数抗抑郁药一样, 与MAOI类药物 合并使用产生5-HT综合征可能性较高, 特别是剂量高于150 mg·d-1时。
这么多作用机制不同的抗抑郁药同时存在, 对每个抑郁症病人选择治疗药物应该充分个体化原则, 综合考虑药物的安全性、耐受性、病人的靶 症状、是否存在共病, 合并使用的其他药物是否与所选择抗抑郁药有相互作用等, 为病人选择最好最安全的治疗。
参考文献：
[1]THASE ME, ENTSUAHAR, RUDOLPHRL.Remission rates dur-ing treatment with venlafaxine or selective serotonin reuptake inhibi-tors[J].Br Psychiatry, 2001, 178 (3) :234-241.
[2]SILVERSTON PH,SALINES E.Efficacy of venlafaxine extended release in patients with majordepressive disorder and comobid gen-eralized anxiet disorder[J].J ClinPsychiatry, 2001, 62 (7) :523-529.
[3] 周东丰. 抗抑郁药物的作用机制及SNRIs的临床优势[J]. 中国新药与临床杂志, 2005(9):673-675.
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